Miastemia Gravis

Doenças da Junção Mioneural – Miastenia Gravis

Prof. Emanuel Data:24/05/2001

1. Considerações gerais:
Existem doenças que acometem determinadas partes do sistema nervoso. Existem aquelas, por exemplo, que acometem a medula, resultando nas síndromes medulares; existem aquelas que acometem a raiz nervosa motora ou sensitiva (compressões radiculo-medulares), aquelas que atingem o nervo em si (neuropatias – mono e polineuropatias), as que prejudicam os músculos (miopatias congênitas ou adquiridas) e finalmente aquelas que podem acometer a placa motora ou junção mioneural. Cada uma delas possui manifestações clínicas próprias de acometimento em determinado ponto do sistema nervoso. Nesta aula, serão estudadas as doenças que atingem a placa motora, constituindo então as chamadas doenças da junção mioneural. São doenças que necessitam de um diagnóstico precoce para atuação em fases ainda iniciais, resultando então em melhor qualidade de vida para o paciente, preparando-o também para conviver daquele ponto em diante com essas patologias irreversíveis. Dentre estas doenças, a clássica é a miastenia gravis. Para entende-la, faz-se necessário uma breve revisão da fisiologia da placa motora.(Ver item 2)








2. Fisiologia da Placa Motora
A placa motora é constituída pela membrana pré-sináptica, fenda sináptica e membrana pós-sináptica. O impulso nervoso (elétrico) vem passando até chegar na porção terminal do neurônio motor; ali, com a despolarização pela passagem do estímulo elétrico, haverá abertura dos canais de sódio e cálcio com conseqüente liberação de acetil-colina (ACH). Conseqüentemente, o estímulo que antes era elétrico passa a ser químico. A ACH cai na fenda sináptica e vai chegar aos receptores de ACH localizados no músculo/membrana pós-sináptica. Ainda na fenda sináptica, existe uma enzima chamada acetilcolinesterase que possui ação de degradação da ACH. Finalmente, a união entre a ACH e seu receptor pós-sináptico resulta em despolarização no músculo, retornando o estímulo a ser elétrico. Dependendo da quantidade de ACH liberada, da quantidade de receptores disponíveis à ligação e conseqüentemente da magnitude do potencial de ação produzido, haverá contração muscular.




3. Miastenia Gravis (MG)
3.1) Conceito:
É doença auto-imune da junção mioneural provocada pela presença de anticorpos antireceptor de ACH; esses anticorpos irão ou ocupar os receptores, impedindo a ligação destes com a ACH ou então irão destruir/degradar estes receptores (mecanismo mais freqüente). Logo, o ACH é liberado, mas como acha os receptores destruídos ou ocupados por anticorpo, não ocasiona despolarização ou despolariza fracamente o músculo, com ausência de contração.

OBS: Patologia (este item se refere a alterações que também podem ocasionar comprometimento da junção mioneural, com quadros semelhantes a MG, porém ser serem classificadas como tal. Na verdade, são as chamadas síndromes maistênicas, pois são quadros muito parecidos com miastenia, porém não têm a mesma fisiopatogênese desta doença - produção de anticorpos antoreceptores).São fatores que também interferem no processo de transmissão do impulso.
a) Ressíntese, armazenamento e liberação de ACH:qualquer prejuízo em um destes processos leva a distúrbios na junção da ACH com o receptor muscular, levando a ausência ou diminuição da contração muscular. A ACH não usada, em geral, é reabsorvida pela membrana pré-sináptica.
b) Quantidade de acetilcolinesterase: há patologias em que esta enzima estará aumentada; logo, haverá degradação excessiva de ACH com prejuízo à fisiologia normal.
c) Receptores de ACH pós-sináptico com alterações quantitativas, cinéticas eóu estruturais: se a capacidade de ligação dos receptores estiver comprometida, ou sua quantidade ou mesmo sua qualidade, haverá outra vez deficiência de contração muscular.Neste item, enquadra-se a MG.
# Os receptores de ACH possuem 5 subunidades, sendo que somente 2 subunidades(tipo α) podem se unir à ACH.

3.2) Incidência:
Mais em mulheres, entre 20 e 40 anos. São mulheres ainda jovens e em plena fase produtiva. Essa faixa etária varia muito; pela experiência pessoal do professor, essa é a que ele tem visto.As mulheres são mais acometidas que os homens cerca de 2 a 3 vezes. Porém, quando se trata de faixa etária abaixo de 15 anos e acima de 40 anos, as incidências são semelhantes entre homens e mulheres.Há prevalência de 3/100.000 habitantes(EUA). No Brasil, não se tem registros sobre a prevalência.

3.3) Imunologia
Inicialmente, verificou-se que alguns pacientes que tinham MG possuíam também alterações funcionais e anatômicas no timo. A partir daí, começou-se a estudar mais a questão imunológica da doença, chegando-se a seguinte conclusão atual:órgãos linfóides como baço e medula óssea produzem células T auxiliares; estas, por sua vez, produzem células B que se transformarão em plasmócitos produtores de anticorpos. Os anticorpos provocarão saturação do receptor ou sua destruição(mais freqüente, cerca de 75 a 80% dos casos). Em alguns casos, observa-se que o timo se encontra anormal, com folículos linfóides ou processos tumorais, principalmente o timoma (15% dos casos). Como se vê, também ocorre alterações funcionais com o baço e a medula óssea.

3.4) Classificação:
A classificação mais usada é a de OSSERMAN, que correspondem aos números de 1 a 4 abaixo; os dois últimos itens de classificação pertence a outra classificação (professor não disse qual).

1. Ocular
2. Generalizada
2.a) Generalizada leve 2.b) Generalizada moderada
3. Aguda fulminante
4. Grave com progressão lenta
5. Congênita
6. Neonatal (forma especial vista em recém-nascidos)


3.5) Sintomas: (OBS: O professor tentou dividir os sintomas de acordo com os quadros clínicos, mas ficou uma CONFUSÃO tremenda. Vou transcrever aqui o que eu consegui entender e ouvir, ok? Não vão me xingar, não foi culpa minha!)

a) Forma ocular: possui quadro clinico única e exclusivamente ocular. Em 40% dos casos de MG, o quadro se inicia com sintomas oculares, atingindo a musculatura extrínseca do globo ocular. Logo, o paciente vai ter diplopia, oftalmoplegia (principal), estrabismo convergente ou divergente. A musculatura extrínseca é a unica a ser atingida, sem alteração da musculatura intrínseca; logo, pode-se oftalmoplegia sem haver alteração do reflexo pupilar. Pode haver associação com acometimento da musculatura facial, mais especificamente do músculo elevador das pálpebras, resultando em SEMI-ptose palpebral, parece que o paciente está sonolento. Não chega a ser uma ptose completa pelo acometimento ser diretamente no músculo e não a nível do III par craniano.
b) Forma generalizada: aqui, ocorre uma fraqueza muscular generalizada, fraqueza esta que piora com atividades diárias, com o decorrer do dia. O paciente acorda bem, sem quase nenhuma sintomatologia, e com o passar do dia e com atividades, os sintomas começam a se exacerbar, decaindo atividade motora. Esse quadro é dito “ciclo miastênico”, e isso ocorre diariamente.Isso seria a forma generalizada leve, se houver também fraqueza da musculatura orofaríngea com disfagia e alteração dos movimentos respiratórios com dispnéia, já se tem a forma generalizada moderada.
c) Aguda fulminante: tudo o que já foi descrito está presente, porém com evolução muito rápida (ocular, acometimento orofaríngeo, respiratório)
d) Grave com progressão lenta: quadro clínico de comprometimento oculofacial, oculofaríngeo, etc, porém com evolução lenta e insidiosa; passa tempos com uma apresentaçao, depois evolui para outra, aumentando o grau de acometimento. Seria quadro cronificado.
e) Neonatal: crianças de mãe com MG, que receberam anticorpos anti-receptor de ACH pela placenta; a criança nasce com sintomas como choro fraco (principal sintoma, sinal clássico), dificuldade respiratória e diminuição dos movimentos próprios do RN. Se tratados precocemente, estão completamente bem e sãos em no máximo 2 semanas; se não tratados, podem vir a óbito. Logo, se há mãe com MG que está grávida, ficar atento a possibilidade de Mg neonatal.
f) Congênito: mães assintomáticas, normais, sem anticorpos circulantes, dao a luz a crianças que no máximo até 2 anos de idade passam a apresentar quadro de MG; inicialmente, a criança não tem anticorpo, mais tarde é que passa a desenvolver.

Na transparência do professor:
→SINTOMAS:
Fraqueza generalizada vespertina (queixa principal do paciente), alterações oculares inicialmente em 40% dos casos, com evolução para crise miastenica em 85% dos casos (vide crise miastênica mais abaixo, após tratamento).
→SINAIS:
Na grande maioria das vezes, exame neurológico normal; fraqueza dos músculos faciais, elevador das pálpebras, musculatura extrínseca ocular atingida, paresia do olhar conjugado, oftalmoplegias completas, músculos do orofaringe e respiratório.
Atrofia muscular observada em 10% dos casos, sensibilidade e reflexos normais.
OBS: Quando a atrofia ocorre, é generalizada e somente com o decorrer da doença, ou seja, tardia. É atrofia diferente das patologias do nervo periférico, que são bem precoces.

→ Outros sinais que não estavam na transparência e foram citados:
- Há dificuldade em fechar os olhos, por acometimento do músculo orbicular dos olhos.
- Diminuição da ação dos músculos mastigadores, em especial masseter; pede-se para paciente morder espátula com força e nota-se que força está diminuída. Em alguns casos, a mandíbula encontrar-se-á caída, nem chegando mesmo a ocluir a boca.
- Fácies miastênica: diminuição da mímica facial, boca semiaberta, semiptose palpebral; é sinal clássico de MG).
OBS: O acometimento respiratório com dispnéia se dá pror duas alterações principais: a dificuldade em expandir a caixa torácica, por musculatura enfraquecida que que não consegue realizar esta expansão; e por dificuldade em eliminar secreções por paralisia da musculatura brônquica (???? essa última eu não entendi bem, a fita ficou simplesmente inaudível nesse ponto! Favor, confirmem com alguém que também tenha visto a aula!)

3.6) Diagnóstico:
- história clínica/ quadro clínico: a MG é patologia onde não se tem exames específicos que possam fechar o diagnóstico, por isso este baseia-se principalmente na clínica do paciente e na anamnese. Caso isso não seja suficiente, pode-se lançar mão de exames complementares
- RaioX de tórax e mediastino, TC de mediastino
- Testes: estes testes baseiam-se no uso de drogas anticolinesterásicas,que inibem a enzima acetilcolinesterase, permitindo que a acetil-colina interaja rapidamente com o numero limitado de receptores para ACH, com melhora clínica da sintomatologia do paciente.
• Teste terapêutico da neostigmina: usar 1,5 a 2 mg EV, ocorrendo melhora em 20 minutos a 2 horas;
• Teste do edrofônio (Tensilon): usar 2 mg EV, com melhora em 30 minutos; caso não haja melhora, usar mais 3 mg EV até máximo de 10 mg. Este é o teste mais usado pela menor incidência de efeitos colaterais (mal-estar, vômitos, alucinações, midríase; por isso, ter sempre atropina por perto na hora destes testes.)
- Eletroneuromiografia: dará um padrão normal, caso o músculo estudado seja estimulado somente uma vez; no entanto, ocorre redução progressiva na amplitude do potencial de ação dos músculos evocados pela estimulação nervosa repetida de 3 a 5 Hz; ou seja, quando este músculo é estimulado repetidas vezes, há diminuição do potencial de ação com fraqueza neste músculo. É o mesmo raciocínio para o ciclo miastênico.
- Anticorpo antireceptor de ACH: presente em 85 a 90% nas formas generalizadas; já nas formas oculares, a presença de anticorpos diminui bastante (de acordo com o Harrison, 50%). Se o anticorpo estiver presente, fecha o diagnóstico, porém sua ausência não descarta a hipótese de MG.

3.7) Diagnóstico diferencial: miopatias, ELA (esclerose lateral amiotrófica), paralisia bulbar progressiva, hipotireoidismo

3. Tratamento:
- Anticolinesterásicos: piridostigmina (niestinon) 60 mg 4 em 4 hs.
- Plasmaférese pré-operatória: a plasmaférese consiste na filtração de sangue com retirada de anticorpos do plasma. Confere melhora temporária ao paciente, especialmente em pré-operatorio. Alguns autores sugerem o uso concomitante de corticosteróides.
- Timectomia: melhora ou cura em 80% dos casos, principalmente em casos de timoma; não é indicado em formas oculares. A timectomia às vezes é feita mesmo sem haver alteração no timo.
- Imunossupressores – corticóide: prednisona (pré-operatorio): 60 a 100 mg em dias alternados; para manutenção, 20 a 30 mg em dias alternados por 2 a 3 meses. De acordo com Harrison, dificilmente paciente consegue deixar de usar o corticoide como imunossupressor.

OBSERVAÇÕES FINAIS:
A) Crise miastênica: (virou a fita, não deu pra ouvir o início) pacientes que possuem uma das formas citadas (ver classificação), e evolui de forma aguda e súbita para insuficiência respiratória. Ocorre predominantemente nas formas generalizadas em diante. Pode vir a ocorrer inclusive parada cardíaca, mas a característica do quadro é a insuficiência respiratória aguda, devendo-se levar o paciente com urgência para o CTI.
B) Dentre as síndromes miastênicas, destaca-se a Síndrome de EATON-LAMBERT. Em 60 a 70% dos casos é uma síndrome paraneoplásica, com maior freqüência devido a carcinoma de pequenas células no pulmão, apesar de haver casos associados a outros tipos de tumor – as vezes, não pulmonares – e casos onde não se acha nem mesmo tumores em algum outro local. Aqui, por mecanismo desconhecido, ocorre diminuição da liberação da acetilcolina na membrana pré-sináptica, resultando em quadro clínico semelhante a MG. Ou seja, aqui não há anticorpos e sim a liberação está alterada. O diagnóstico é dado por pesquisa geral no paciente, e a resposta terapêutica é extremamente fraca.




Nathalia fernanda